O23 – Lia Bica – MUMC

PRIMA: Een translationeel vasculaire gladde spiercel-platform voor geneesmiddelenonderzoek bij aneurysmata

Samenvatting:
Introductie/Doel
De huidige behandeling van aorta aneurysmata bestaat uit surveillance en invasieve interventies bij patiënten met een verhoogd risico op dissectie/ruptuur. Farmacologische behandelopties zijn beperkt, mede door ziekteheterogeniteit en het ontbreken van patiëntspecifieke ziektemodellen. Dit project is ingebed binnen het nationale onderzoeksconsortium Aneurysm-NL, en heeft tot doel een translationeel platform te ontwikkelen op basis van vasculaire gladde spiercellen (VSMCs) om geneesmiddelen te identificeren die aneurysma progressie zouden kunnen remmen. Het platform werd in eerste instantie ontwikkeld bij genetische aortopathieën en wordt momenteel uitgebreid naar degeneratieve aorta-aneurysmata en intracraniële aneurysmata.

Materiaal/Methode
Klinische gegevens, aortabiopten en bloedmonsters werden verkregen van patiënten met abdominale en/of thoracale aorta-aneurysmata die een open chirurgische behandeling ondergingen. Primaire VSMCs (pVSMCs) werden geïsoleerd uit aneurysmatisch aortawandweefsel. Van dezelfde patienten werden er perifere mononucleaire bloedcellen geherprogrammeerd tot geïnduceerde pluripotente stamcellen en vervolgens gedifferentieerd tot geïnduceerde VSMCs (iVSMCs). Functionele kenmerken van deze patiënt-gematchte pVSMC–iVSMCs werden onderzocht, waaronder contractiliteit, mitochondriale functie, proliferatie, en calcium-geïnduceerde stress. Vervolgens werden eerste geneesmiddelenexperimenten uitgevoerd met metformine en colchicine.

Resultaten
Gematchte pVSMC–iVSMCs werden gegenereerd uit 15 patiënten met aneurysmata, waaronder patiënten met Marfan-syndroom, Loeys–Dietz-syndroom en mutaties in ACTA2 en MYH7. iVSMC vertoonden een vergelijkbaar functioneel gedrag met pVSMC. Dit ondersteunt de inzet van iVSMCs als alternatief celmodel wanneer pVSMCs niet beschikbaar zijn, zoals bij patiënten die conservatief worden vervolgd. Pilot geneesmiddelenexperimenten met metformine en colchicine lieten zien dat farmacologische interventies het gedrag van VSMCs beïnvloeden, met interindividuele variatie, wat het potentieel van dit platform voor gepersonaliseerde behandelstrategieën onderstreept.

Conclusie
In dit project werd een pVSMC–iVSMC-platform opgezet voor translationeel geneesmiddelenonderzoek bij aneurysmata, waarbij cellulaire en klinische data per patiënt worden geïntegreerd. Het platform maakt systematische evaluatie van bestaande geneesmiddelen mogelijk en bijdraagt aan snellere toepassing in klinisch onderzoek. Daarmee vormt het platform een basis voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde, niet-invasieve behandelstrategieën voor patiënten met aneurysmata.